别再只当它们是宠物了，它们在帮人类对抗癌症

2026年2月，Science杂志发表的一项研究首次绘制了家猫的肿瘤基因组图谱，揭示其关键突变与人类癌症高度相似。这些与我们朝夕相处的伴侣动物,正成为理解和征服癌症的新伙伴。

从最初的鸡与兔子，到后来的小鼠、犬猫，再到前沿的类器官与“数字孪生”，人类不断寻找更接近真实的实验体系。动物模型是如何一步步逼近真实疾病，为癌症患者筛选出更有效的治疗方案的？

撰文 | 李娟

鸡与兔子的开创实验

在20世纪初，癌症被视为一种自发的、不可预测的灾难，如同上帝掷下的骰子。其生物学本质之谜，正等待科学家来解开。

1911年，一位农妇将一只鸡送到了位于纽约的洛克菲勒医学研究所。实验室负责人佩顿·劳斯第一次见到这样长着巨大肿瘤的巴里茅斯岩鸡。他做了一个在当时看来近乎疯狂的实验：将肿瘤组织研磨、过滤——这个滤器足以滤掉所有已知的细菌——然后将不含细胞的滤液注射到健康鸡体内。

几周后，奇迹发生了：健康鸡也长出了同样的肿瘤。这证明了癌症可以由比细菌更小的物质引起。这种物质后来被命名为劳斯肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）[1]。

然而，这一跨时代的发现却遭到了当时德国病理学权威们的冷嘲热讽。那时的医学界普遍认为，癌症本质上是细胞内部代谢失调的结果。因此，劳斯的论文在发表后几十年里，从未被主流肿瘤学界接受。他本人甚至在晚年半开玩笑地说，自己研究的不过是一种“奇怪的鸡病”。

直到半个世纪后，随着分子生物学和病毒学的兴起，人们才意识到劳斯发现的深远意义。劳斯肉瘤病毒被证明是一种逆转录病毒（一类能将RNA逆转录为DNA整合进宿主基因组的病毒），并开启了肿瘤病毒学研究的大门。1966年，他终于获得诺贝尔生理医学奖，距离最初的发现整整过去了55年。此时他是87岁高龄，成为该奖项历史上最年长的获奖者。


图1：佩顿·劳斯研究巴里茅斯岩鸡的肉瘤影像。| 图源：参考文献[20]

20世纪初，日本病理学家山极胜三郎（Katsusaburo Yamagiwa）曾被派往德国学习当时最前沿的病理学。他注意到欧洲医学界关注的一个现象：长期接触煤焦油的工人，更容易患上皮肤癌。这些零散的临床观察，让他产生了一个大胆的想法——如果环境中的某些物质能够致癌，那么癌症或许可以在实验室中被人为诱导出来。回到东京后，他决定用动物来验证这一设想。

他与助手市川浩一（Koichi Ichikawa）一起，将煤焦油反复涂抹在兔子耳朵内侧，每隔两三天重复一次。最初，兔子皮肤只是发炎、增厚，看起来和那些会自行消退的良性病变并无不同。但山极并没有停手。如果持续刺激这些良性变化，它们是否会演变为癌症？这项实验持续了数月之久，远超当时其他研究者的耐心极限。最终，在约五个月后，部分兔子皮肤出现了恶性肿瘤，甚至发生了转移，这是历史上第一次用化学物质诱发出癌症[2]。

因为这项研究，山极曾于1925年、1926年和1928年三次获得诺贝尔生理医学奖提名，并于1936年与市川浩一再次共同获得提名。然而，四次皆遗憾落选。其中，1926年诺贝尔生理医学奖授予了约翰尼斯·菲比格（Johannes Fibiger），表彰他发现“寄生虫导致癌症”（后被证伪），却忽视了山极的更具持久科学价值的化学致癌研究，这一事件在当时引发了巨大争议。

如今，最早的化学诱发肿瘤样本被陈列在东京大学和北海道大学的标本室中，山极的研究也被《大英百科全书》等权威文献列为致癌研究的奠基石之一。

图2：山极胜三郎（Yamagiwa Katsusaburo）| 图源：wikipedia

劳斯与山极的工作表明，癌症是一种可以在实验室里被复制、被研究的生物学现象。但随之而来的问题是：人类的肿瘤能否在动物身上复现并进行研究呢？

裸鼠模型的进阶

1962年，苏格兰格拉斯哥的一间实验室里，病毒学家诺曼·格里斯特（Norman Grist）意外发现了一只看起来病恹恹、全身无毛的小鼠。这只“丑小鸭”最初被视为遗传垃圾，直到1968年，希腊科学家潘泰卢里斯（E. M. Pantelouris）揭示了其秘密：这些“裸鼠”天生缺乏胸腺，无法产生成熟的T细胞，免疫系统几乎处于瘫痪状态[3]。

这一“缺陷”却意外成为了癌症研究的突破口。1969年，丹麦科学家延斯·里高德（Jens Rygaard）完成了一项历史性的突破：他将一位74岁结肠癌患者的肿瘤组织直接移植到裸鼠体内。由于缺乏免疫排斥，人类肿瘤竟然在小鼠身上成功扎根并生长[4]。这被视为后来人源肿瘤异种移植模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）发展的重要起点，该模型能在一定程度上保留原始肿瘤的基因特征和异质性（肿瘤内部细胞的遗传和功能差异），便于后续研究。

不过，裸鼠的免疫缺陷其实并不彻底。它们缺乏T细胞，但仍保留B细胞和自然杀伤细胞（NK），这意味着许多“免疫敏感型”的人源肿瘤移植后仍然无法稳定生长。正因如此，后续几十年出现了一条清晰的技术进阶路线（表1）：

从缺乏T/B细胞的重症联合免疫缺陷小鼠（Severe Combined Immunodeficiency mouse，SCID），到进一步削弱先天免疫的NOD-SCID小鼠，再到免疫系统几乎完全失效的NSG（NOD-SCID Gamma）小鼠。

随着免疫疗法的兴起，传统裸鼠模型的缺点显现出来：一个没有免疫系统的小鼠，无法用于测试以激活免疫系统为目的的药物。

这时候，NSG小鼠成为关键转折点，因其免疫缺陷更彻底，对人源细胞非常宽容，这就为“人源化小鼠（Humanized Mice）”的免疫系统重建提供了最温和的土壤，人的免疫细胞得以在NSG小鼠体内分化生长，其功能维持数月之久。

目前，自体人源化模型——即同时移植同一患者的肿瘤和免疫细胞——是最前沿的尝试，它能重现患者体内的肿瘤-免疫微环境，甚至能预测免疫药物在特定患者身上的耐药性[5]，成为评估免疫疗法的工具。这在传统裸鼠中是无法实现的。


表1：裸鼠及其衍生模型在癌症研究中的演化与应用

虽然PDX模型更接近患者真实反应，但其成本高、建模周期长、个体差异大。因此，现代研发策略一般是组合使用多种研究模型，比如细胞系模型用于高通量筛选，PDX用于验证真实疗效，评估免疫治疗等。

基因工程小鼠的设计篇章

裸鼠模型虽然实现了人类肿瘤在动物体内的生长，但它解决不了一个根本问题：肿瘤是被“放进去”的，而不是在体内“长出来”的。癌症究竟如何从正常细胞一步步演变而来？这个问题催生了另一类革命性工具：基因工程小鼠模型（Genetically Engineered Mouse Model，GEMM）。

通过有选择地激活或关闭特定基因，科学家可以在完整的生理环境中，让肿瘤在小鼠体内“原位发生发展”，观察癌症从无到有甚至发生转移的全过程。


图2：临床前小鼠模型分两类，上图为免疫缺陷小鼠的异种移植模型；下图为基因工程小鼠模型（可快速构建，适用于肿瘤发生机制及化疗/靶向/免疫药物的测试）。| 图源：参考文献[19]

20世纪80年代，分子克隆技术让科学家第一次可以把一个明确的癌基因“写入”动物体内。1984年诞生的OncoMouse，将癌基因置于乳腺特异性启动子（MMTV）控制下，可使小鼠在特定组织中自发形成肿瘤[7]。这一实验表明，激活一个原癌基因（正常情况下调控细胞生长，突变后可驱动肿瘤形成），本身就足以驱动肿瘤发生，癌症开始被视为可以被“设计”的遗传事件。

现实中的癌症，很少单纯因“多”了坏基因激活，更多时候是“少”了某些好基因的保护。1990年代，胚胎干细胞介导的同源重组（通过DNA序列的精确匹配实现基因替换）技术，使“删除”基因成为可能。最具代表性的是p53基因敲除小鼠的建立：当删除这一“基因组守护者”，小鼠迅速发展出多种肿瘤。这一模型奠定了现代肿瘤遗传学的另一根支柱——抑癌基因（负责抑制异常细胞增殖,缺失后失去这一保护机制）缺失，同样是导致肿瘤发生的核心驱动力[8]。

然而，无论是加一个基因，还是删一个基因，这些早期模型都存在一个共同问题，它们往往在整个个体中同时发生改变，甚至导致胚胎无法存活。这与人类癌症的真实情况相去甚远：现实中的肿瘤，通常起源于某个组织、某个时间点的一小群细胞。如何让模型更“像人”？这个问题可使用条件性基因调控技术来解决。


图3：2016年发表的临床前研究中不同肿瘤模型使用频率分布：细胞系来源模型占82%，基因工程小鼠模型占24%，PDX模型占7%，环境诱导肿瘤模型占6%；因109项研究使用多种模型，百分比总和超过100%。| 图源：参考文献[21]

从90年代中期开始，Cre-LoxP等条件性基因调控系统让科学家能够在特定器官、特定时间激活或关闭基因。典型代表是2005年的KPC模型[9] ：通过在胰腺中精确激活KRAS突变并删除p53基因，小鼠发展出与人类高度相似的胰腺癌。

进入21世纪第二个十年，癌症研究的重心再次转移。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，基因工程小鼠的独特价值凸显出来。与前述的异种移植模型不同，它们拥有一个完整且与肿瘤共同演化的免疫系统。在这样的背景下，肿瘤如何逃避免疫监视、耐药如何发生、T细胞如何逐渐“耗竭”、免疫治疗为何在部分患者中失效，这些问题第一次可以在同一个系统中被系统性地观察和拆解[10]。

传统的基因工程小鼠往往需要数年时间才能构建完成，而最近十年的CRISPR技术的引入，让这一过程被压缩到数周甚至数月。科学家可以直接在成年动物体内，对多个基因进行同时编辑，观察不同的突变组合在肿瘤演化过程中的动态关系。


图4：CRISPR技术在肿瘤模型构建中的应用：a.转染小鼠胚胎干细胞实现基因编辑，构建转基因小鼠模型；b.利用Cas9及诱导型Cas9小鼠，靶向多种器官进行体内体细胞编辑；c-d.编辑细胞系/类器官获得各类突变体及组合敲除模型；e.通过CRISPR筛选鉴定肿瘤关键靶点及药物相关突变。| 图源：参考文献[11]

由此可见，基因工程小鼠模型的演进路径，把癌症从不可控的疾病，转化为可以被构建、被拆解、甚至被预测的生物学过程。


表2：癌症临床前研究中，最具影响力的基因工程小鼠模型演进与价值。

来自狗与猫的启示

基因工程小鼠精确重现了癌症发生过程，但它们始终是“实验室产品”，它们的癌症是人工诱导的，这与人类在充满污染、压力和复杂环境下的患癌过程截然不同。

于是，科学家的目光投向了客厅沙发上的伙伴：狗和猫。

故事始于1960年代。流行病学家里查德·多恩（C. Richard Dorn）在加州开展了一项看似笨拙的工作，他走访每一家兽医诊所，记录患癌宠物的病历。他发现，伴侣动物与人类生活环境高度相似，共同暴露于相似的毒物、病毒及污染中，甚至患上同样的癌症[12]。


图5：伴侣动物与人类生活环境高度相似，在类似的外界刺激下，二者通过基因/表观遗传改变、代谢异常及免疫相关变化而发生肿瘤。| 图源：参考文献[22]

进入基因组时代，科学家发现，人类肿瘤与犬类肿瘤在基因密码上高度相似。比如，青少年常见的恶性骨肉瘤与大型犬（如金毛、罗威纳）的骨肉瘤，在分子水平上几乎无法区分。通过研究患癌犬，科学家成功开发出针对骨肉瘤的新型免疫疗法，并已反哺人类临床试验[13]。更重要的是，由于犬类的生命周期较短，癌症演化速度快，科学家可以在2-3年内观察到某种疗法的长期预后，而人类则需要10年以上。

在救治宠物的同时也可以惠及人类，这正是“同一健康”（One Health）理念的体现。

宠物的自发性肿瘤，在遗传多样性、肿瘤微环境和免疫系统完整性方面，远比实验室里那些基因完全一致的小鼠更接近人类。2003年，美国国立癌症研究院（NCI）启动了比较肿瘤学项目（Comparative Oncology Program），通过研究不同物种的癌症，以识别共同的遗传因素和疾病通路，有助于填补实验室研究与人类临床试验之间的巨大鸿沟。

2026年2月，《科学》杂志发表了一项迄今为止最详细的家猫肿瘤基因组图谱，为比较肿瘤学提供了关键证据。来自英国、美国、加拿大等的国际团队对493个猫肿瘤样本进行了靶向测序，在13个类型的猫肿瘤中发现了与人类肿瘤高度类似的基因突变。


图6：猫自发肿瘤的基因突变。| 图源：参考文献[14]

值得一提的是，猫乳腺癌通常具有高度侵袭性，且多为激素受体阴性，这使其成为研究人类最难治的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌的绝佳自然模型。这项《科学》发表的研究发现，带有FBXW7突变的乳腺癌猫与人类的预后特征几乎一致[14]，进一步证实了猫是比较肿瘤学研究的宝贵模型。


图7：比较肿瘤学模型：猫乳腺癌作为人类乳腺癌的类比模型。图示二者在肿瘤发生、分子亚型上高度相似，猫中的研究可为人类乳腺癌提供参考，优化治疗、加速新药研发并改善预后。| 图源：参考文献[23]

这种“同一医学”的视角正在改变游戏规则。通过研究宠物的自发性癌症，在为它们寻找疗法的同时，也能为人类患者提供更具参考价值的临床前数据。

未来还需要动物模型吗？

除了上述提到的鸡、兔、鼠、犬和猫，用于癌症研究的动物还有斑马鱼、果蝇和猪等。在过去一百多年间，动物模型使得人类癌症从“不可研究”到“可复制”，再逐渐标准化，人们对癌症的认知和防治得到大幅提升，动物模型真实地造福了人类健康。随着新技术的整合发展，未来的癌症研究是否可以告别动物实验？

有数据显示，2015年至2020年间，欧盟癌症研究使用的实验动物数量呈下降趋势，标志着癌症研究正在开启新模型时代[15]。随着新兴技术的发展，3R原则——替代（Replacement）、减少（Reduction）、优化（Refinement）正在全球范围内推动实验动物使用的变革。

首先，患者来源类器官（Patient-Derived Organoids, PDO）是从患者肿瘤组织培养的三维细胞簇。它们能在2-4周内重现患者肿瘤的药物反应，显示出较高的预测一致性[16]。类器官的重大意义在于其“高通量”特性：科学家可以在一个384孔板中同时测试数百种药物组合，为患者在极短时间内筛选出最有效的方案。2022年，FDA开始推动包括类器官在内的新型替代方法（NAMs）在药物研发中的应用[17]。

其次，器官芯片（Organ-on-a-chip）被用来模拟人体生理活动。通过微流控技术，在指甲盖大小的芯片上模拟人体的血液流动、机械应力和组织界面。例如，“肺芯片”可以模拟呼吸时的肺部舒张，这对于研究肺癌细胞的侵袭至关重要。这种技术为药物毒性评估提供了更接近体内的平台，有望大幅减少对动物实验的依赖。


图8：类器官与器官芯片技术。(I) 多种组织类器官示例；(II) 多组织联合器官芯片；(III) 芯片上人体模型。该体系依托生物医学、材料化学、微纳加工、流体力学与生物传感等多学科，并可与AI大模型融合，支撑精准医学研究。| 图源：参考文献[24]

人工智能（AI）正在改变药物发现的范式。基于深度学习的算法可以从数百万化合物中预测潜在的活性分子。更具前瞻性的是数字孪生（Digital Twin）概念，即为每个患者建立包含基因组、转录组、蛋白组等多层次数据的计算模型。数字孪生可与类器官结合，前者用于快速筛选大量药物组合，后者用于验证最有希望的方案，被视为未来个体化治疗的重要发展方向之一[18]。

结 语

回望这一百多年的探索，人类已逐步建立起一个跨越物种的癌症研究体系，从多种角度逼近疾病的本质，并试图将其最终攻克。展望未来，动物模型是否会被新兴技术取代，抑或将在这一不断扩展的研究网络中扮演新的角色，仍有待时间给出答案。